近日,普林斯顿大学的化学家团队设计了一种候选类固醇,他们看来这可能会阻挠冠状菌株进到人细胞膜的能力。3月19日预刊行博客biorxiv上报告了其现阶段发掘出。他们已将该蛋白质样品发送给了原计划在人肝细胞膜中所进行时测试者的合作者。
这种潜在的类固醇是一种蛋白质的短蛋白质片断或蛋白质,看起来像进化细胞膜表面的一种蛋白质。研究成果工作人员感叹明,他们的一新蛋白质可以融合冠状菌株蛋白一起进到人肝细胞膜,大大的所慢慢消灭它。
化学键靶向
在中所国的一个研究成果小组发表了冷冻电镜下冠状菌株刺突蛋白的的构件及其融合的进化细胞膜蛋白质之后,普林斯顿大学化学副教授布拉德·彭特瓦兹(Brad Pentelute)的科学实验于3下半年开始积极参与该项目。冠状菌株,都有导致举例来感叹COVID-19时值的SARS-CoV-2,在其菌株包膜上突出了许多蛋白质尖峰。
对SARS-CoV-2的研究成果还感叹明,刺突蛋白的特定区具体来感叹(称作蛋白质融合具体来感叹)与称作血管紧张素转换蛋白质2(ACE2)的蛋白质融合。该蛋白质长期存在于许多进化细胞膜的表面,都有肺中所的细胞膜。ACE2蛋白质也是导致2002-03年的SARS时值的冠状菌株用作的了当。
为了开发能阻挠菌株进到的类固醇,Pentelute科学实验的博士后张根为(Gengen Zhang)对ACE2蛋白质和冠状菌株刺突蛋白蛋白质融合具体来感叹两者之间的作用力进行时了计算机模拟器。这些模拟器揭示了蛋白质融合构件具体来感叹附着于ACE2蛋白质的左边——ACE2蛋白的一段横跨,形成了称作α螺旋的构件。
张根为感叹,“这种模拟器可以使我们了解原子和生物化学键如何作用力,以及哪些均对于这种作用力至关重要。化学键动力学尽力我们缩小了我们要专注于发展治疗方式的特定区具体来感叹的范围。”
普林斯顿大学的研究成果小组随后用作了Pentelute科学实验先前开发的蛋白质多肽技术,以快速转化成与ACE2蛋白质的α螺旋序列相同的23个的蛋白质。他们的台式基于悬浮的蛋白质多肽机,可以在大约37秒内形成和蛋白质的交汇点两者之间的客户端,并且用不到一个小时方能转化成包含超过50个的完整蛋白质化学键。
(A) 在200 纳秒的化学键动力学模拟器期间,SBP1的RMSD与SARS-CoV-2-RBD对接。
由于普林斯顿大学这些年来建立的物件,研究成果工作人员现在才能建立这些平台。他们还多肽了仅在α螺旋中所发掘出的12个的较窄序列,然后用作普林斯顿大学的生物物理仪器军事设施的电子系统测试者了这两种蛋白质,该电子系统可以测量两个化学键融合在一起的不准确度。他们发掘出,较窄的蛋白质段与COVID-19刺突蛋白的蛋白质融合具体来感叹兼具不强融合力,而较窄的蛋白质段则可忽略不计。
一新蛋白质的多种变体
尽管自3月中所旬以来,普林斯顿大学一直在缩减校内研究成果,但Pentelute的科学实验取得了特殊许可,容许一小均研究成果工作人员继续积极参与该项目。他们现在即将开发该蛋白质的大约100种各不相同变体,以期提高其融合不准确度并使其在肝细胞更稳定。
研究成果工作人员表示很有信心,只能相符地知道该化学键在哪里作用力,然后可以为了让这些信息实质性范本改进,这样有望取得更高的亲和力和不大的能力来阻挠菌株进到细胞膜。
同时,研究成果工作人员已经将其更早的23个蛋白质发送到西奈山伊坎法学院的研究成果科学实验,用于在人细胞膜中所以及可能在COVID-19病毒的动物模型中所进行时测试者。
尽管世界各地数十个研究成果小组即将用作各种方式来寻找COVID-19的一新疗法,但Pentelute看来他的科学实验是目前为此目的研发蛋白质类类固醇的少数科学实验之一。这种类固醇的一个优点是它们相对较易大量生产。它们还兼具比小化学键类固醇不大的截面积。
Pentelute感叹:“蛋白质是不大的化学键,因此它们可以真正紧紧抓住冠状菌株并抑制细胞膜进到,而如果用作的是小化学键,则不可阻断菌株即将用作的整个区具体来感叹。抗体还兼具很大的截面积,因此它们也可能是有用的,不须白花很短的时间段来研发和发掘出。”
蛋白质类类固醇的一个缺点是它们通常不可施打,因此须要静脉注射或皮射。这还需实质性修改,以便它们可以在血液中所可到充分长的时间段,这样才能更有效。Pentelute的科学实验也在努力尝试。
研究成果工作人员表示,不可预期须要在病症身上进行时测试者的时间段有多长,但其远距离是要在几周内顺利完成测试者。如果结果更具技术性,则可能要白花几个月的时间段。
更早应是:
G. Zhang et al. The first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein, bioRxiv (2020). DOI: 10.1101/2020.03.19.999318.
相关新闻
相关问答