Sci Transl Med：耶鲁历史学家发文：操纵DNA修复+传统癌症治疗

“这种药品对肺部形成造成阻碍，这并不令人感到不幸。但它通过PDGF受体对DNA复建的直接阻碍是实质上出乎意料的，”Glazer感叹。Peter M. Glazer耶鲁胃癌症该里心的研究工作人员发现，一种被确信用做实际的抗癌症药品实际上严重被低估了：这种药品能迫使某些肝细胞复建它们的DNA。这一研究工作成果披露在Science Translational Medicine杂志上，研究工作表明，将这种药品西地尼布（cediranib）与其他药品结合使用，可以对胃癌症造成致命的反制。“开发计划DNA复建抑止剂吸引了不少胃癌症行业科学家的好奇心，因为它们破坏肝细胞里的DNA，将大大地鼓励病人，如MRI和疗程，”评论的通讯作者，耶鲁大学胃癌症该里心研究工作病人放射学副教授Peter M. Glazer教授感叹。DNA复建有几种多种不同的方式，这就是为什么这些特定的抑止剂或许更为有效的原因。“人们正在认识到，操纵DNA复建或许更为有利于进一步提高宗教性胃癌症病人的。”评论第一作者，Glazer开发团队成员Alanna Kaplan感叹：“使用Cediranib来鼓励迫使肝细胞复建DNA重击，或许对许多依赖性药品靶向除此以外的胃癌症有用。如果我们能够确定依赖性于这种除此以外的胃癌症，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发计划用于抑止肺部内皮繁殖因子（VEGF）受体，后者能冲动需要繁殖的肺部的形成。但它的比美国FDA批准的VEGF除此以外抑止剂Avastin小。然而，最近的一项临床试验发现，Cediranib和Olaparib（奥拉马尼，登记注册为olaparib，Lynparza）的配对对于特定方式的卵巢癌症很有效。Olaparib是第一个被批准的DNA复建药品，可以抑止一种名为PARP的DNA复建酶，并且由于DNA复建基因BRCA1和BRCA2的突变，有望杀死带有DNA复建缺陷的肝细胞。但是，Cediranib和Olaparib的配对对于没有BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌症是有效的，因此研究工作人员启动了多种不同类型的胃癌症（还包括癌症和肺癌症）里测试药品配对的几项临床试验。Glazer和他的开发团队想要认识到Cediranib为何有如此强大的关键作用。研究工作人员确信，Cediranib通过关闭肺部生成，促进肺部繁殖来起关键作用。阻断肺部生成加剧内的低氧条件，即窒息。二十年当年，Glazer证明，低氧无论如何会对DNA复建造成阻碍。简而言之，Cediranib引起的窒息加剧DNA复建偏低。但新研究工作发现，虽然Cediranib显然有效地迫使里新肺部的繁殖，但它的第二种功能或许更强大——它在DNA复建除此以外的早期阶段关闭DNA复建。“与Olaparib多种不同，它不会直接阻断DNA复建分子，迫使DNA自身缝合在一起。它会阻碍DNA复建基因的解读调控，”Glazer感叹。Cediranib使对Olaparib的关键作用更敏感，因为它通过称为同源定向复建（HDR）的机制迫使肝细胞复建其DNA。当一条健康的DNA多肽被用作模板来复建相近但受到影响的DNA多肽时，就会发生这种情况。Cediranib的直接关键作用是抑止红细胞衍生繁殖因子受体（PDGFR），后者参与细胞繁殖。因此，该药带有抑止肺部生成和繁殖的意志力。“这种药品对肺部形成造成阻碍，这并不令人感到不幸。但它通过PDGF受体对DNA复建的直接阻碍是实质上出乎意料的，”Glazer感叹。“从前的目标是研究工作如何扩充这种催化存活率在其他胃癌症类型病人里的商业价值，”他感叹。早期说是：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15